Expression des murinen Coxsackievirus-Adenovirus-Rezeptor (CAR) im Herzen verschiedener Mausarten

Verschiedene Inzucht-Mausstämme weisen eine unterschiedliche Empfänglichkeit für eine CVB3 induzierte Myokarditis auf. Während die Mausstämme DBA/2 und Balb/c nach der Inokulation von CVB3 eine schwere Myokarditis entwickeln, zeigen die Stämme C57/Bl6 und CBA nur eine unbedeutende Myokarditis. Eine...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Marx, Verena
Beteiligte: Maisch, Bernhard (Prof. Dr. med.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2007
Innere Medizin
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Verschiedene Inzucht-Mausstämme weisen eine unterschiedliche Empfänglichkeit für eine CVB3 induzierte Myokarditis auf. Während die Mausstämme DBA/2 und Balb/c nach der Inokulation von CVB3 eine schwere Myokarditis entwickeln, zeigen die Stämme C57/Bl6 und CBA nur eine unbedeutende Myokarditis. Eine Reihe von Faktoren wie Alter, Geschlecht, Ernährung etc. können die CVB3 Empfänglichkeit beeinflussen, wobei insbesondere den genetischen Faktoren eine entscheidende Rolle zukommt. Unterschiede in der genetisch determinierten Empfänglichkeit können dabei u. a. auf die An- oder Abwesenheit eines virusspezifischen Rezeptors an der Zelloberfläche, Art und Ausmaß der Immunantwort sowie auf verschiedene intrazelluläre Faktoren zurückgeführt werden. Spezifische Virusrezeptoren nehmen eine zentrale Rolle in der Viruspathogenese ein. Die Anwesenheit von und insbesondere die Anzahl der Virusrezeptoren auf der Zielzelle wird als eine wichtige Determinante für die Empfindlichkeit gegenüber einer Virusinfektion angesehen, wobei eine erhöhte Expression des Rezeptors einen prädisponierenden Faktor für eine erhöhte Virusempfindlichkeit darstellt. Der Coxsackievirus-Adenovirus-Rezeptor (CAR) dient u. a. als Hauptrezeptor für alle 6 Serotypen der Coxsackie B Viren und vermittelt sowohl die Bindung als auch Internalisierung der Viren. Mit der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden, ob Mutationen in der mRNA Sequenz sowie Unterschiede in der Expression des Coxsackievirus-Adenovirus-Rezeptors (CAR) vorliegen, die einen möglichen Einfluss auf die Myokarditis-Empfänglichkeit von virussensitiven und -resistenten Mausarten haben könnten. Zuvor wurde die Expression der mCAR mRNA in verschiedenen Organen der C57/Bl6-Maus untersucht, wobei der Schwerpunkt anschließend auf einen Expressionsvergleich zwischen Herz- und Skelettmuskulatur gelegt wurde. Beim Vergleich der mCAR mRNA Expression in den verschiedenen Organen der Maus konnten ausgeprägte Expressionsunterschiede nachgewiesen werden, die teilweise mit dem bekannten Gewebetropismus von CVB3 korrelieren. Leber, Niere und Herz wiesen dabei eine deutlich höhere mCAR Expression auf als Lunge, Milz und Skelettmuskel. Auch beim Vergleich der mCAR Expression in der Herz- und Skelettmuskulatur von DBA/2- und C57/Bl6-Mäusen zeigte sich, dass das Herz bei beiden Mausarten eine deutlich höhere mCAR Expression aufwies als der Skelettmuskel, was ebenfalls mit der bekannten CVB3 Empfindlichkeit dieser Organe übereinstimmt. Es fanden sich jedoch nicht nur Unterschiede zwischen den verschiedenen Muskelgeweben, sondern auch zwischen den beiden Mausarten, wobei im Skelettmuskel der DBA/2-Maus eine höhere mCAR Expression nachgewiesen werden konnte als im Skelettmuskel der C57/Bl6-Maus. Die Analyse der mCAR mRNA Sequenz bei den verschiedenen Mausarten ergab zwei Polymorphismen, die jeweils mit dem Austausch einer einzelnen Base einhergehen (A/T und A/G) und in der nicht-kodierenden Region der mCAR mRNA lokalisiert sind. In beiden Fällen fand sich eine Sequenzübereinstimmung bei jeweils einem CVB3 sensiblen sowie resistenten Mausstamm (DBA/2 und CBA sowie C57/Bl6 und Balb/c), so dass davon auszugehen ist, dass die nachgewiesenen Veränderungen in der mCAR mRNA Sequenz keinen allzu großen Einfluss auf die Myokarditis-Empfänglichkeit der verschiedenen Mausarten haben dürften. Die Untersuchung der mCAR mRNA Expression im Herzgewebe sowie in isolierten Kardiomyozyten der verschiedenen Mausarten ergab ebenfalls deutliche Expressionsunterschiede. Allerdings korrelierte die nachgewiesene mCAR Expression nicht bei allen Tieren mit der bekannten CVB3 Empfänglichkeit. Lediglich bei der CVB3 sensiblen DBA/2- und CVB3 resistenten C57/Bl6-Maus konnte eine mögliche Übereinstimmung nachgewiesen werden, wobei die mCAR Expression der DBA/2-Maus ungefähr um den Faktor 1,5 höher lag als bei der C57/Bl6-Maus. Die CVB3 sensible Balb/c-Maus wies hingegen eine ähnlich geringe mCAR Expression auf wie die CVB3 resistente C57/Bl6-Maus, während die CVB3 resistente CBA-Maus von allen vier Mausstämmen die höchste mCAR Expression zeigte. Die Ergebnisse legen nahe, dass die mCAR Expression lediglich bei den Mausstämmen DBA/2 und C57/Bl6 als eine mögliche Determinante für die Myokarditis-Empfänglichkeit in Frage kommt, während bei den Mäusen CBA und Balb/c vermutlich andere Faktoren wie beispielsweise die Immunantwort, verschiedene intrazelluläre Faktoren oder das Vorliegen zusätzlicher Rezeptoren einen größeren Einfluss auf die Empfänglichkeit haben. Insgesamt scheint die Myokarditis-Empfänglichkeit einer komplexen Regulation zu unterliegen, wobei bei den verschiedenen Mausarten vermutlich jeweils unterschiedliche Mechanismen im Vordergrund stehen.