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Zusammenfassung:
Die Serin-Threonin Kinase c-Raf spielt sowohl in der Kontrolle der Proliferation als auch in der Kontrolle der Apoptose in malignen Tumoren eine Schlüsselrolle. Ziel dieser Arbeit war es, Signalwege zu identifizieren, die für den Schutz vor Apoptose verantwortlich sind. Dazu wurden verschiedene Tumorzelllinien mit spezifischen Antisense Nucleotiden (AS-ODN) und „small interfering RNA“ (siRNA) transfiziert, um c-Raf zu reduzieren. Die erhobenen Daten wurden mittels c-Raf Inhibitor BAY43-9006 überprüft und ließen sich reproduzieren. Daher wird davon ausgegangen, dass die Effekte durch die Reduktion von c-Raf bedingt sind. Neben dem zu erwartenden Anstieg apoptotischer Zellen kam es gleichzeitig zu einer Reduzierung der mRNA Level des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGF-Rezeptor) Liganden. Dass die Signaltransduktion des EGF-Rezeptors bedeutend für den Schutz vor Apoptose ist, konnte durch die Blockade des Rezeptors mittels Inhibitor gezeigt werden. Diese Daten zeigen, dass c-Raf eine autokrine Wachstumsfaktorenschleife kontrolliert, die nicht nur zur positiven Auto- regulation von c-Raf führt, sondern auch vor Apoptose schützt. Um weitere Mechanismen zu finden, die zu diesem Schutz beitragen, wurden von transfizierten Zelllinien cDNA Arrays durchgeführt und der Tumornekrosefaktor-Rezeptor1 (TNF-R1, CD120a), als ein von c-Raf reguliertes Gen, gefunden. Dies ist ein Hinweis auf eine Querverbindung des klassischen Ras-Raf-MEK-Erk Signalweges mit dem TNF-R1 Signalweg, der für die Tumorzellen eine antiapoptotische Funktion hat. Durch diese Arbeit kann die Rolle von c-Raf für die Apoptose bestätigt werden und es können mit der Kontrolle der autokrinen Stimulation und der Regulation des TNF-Rezeptor1 zwei wichtige Mechanismen aufgezeigt werden, die diese Rolle erklären.

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