Beteiligung von Tandem-Kalium-Kanälen in der durch ungesättigte Fettsäuren hervorgerufenen koronaren Vasodilatation

Der einfach ungesättigten Fettsäure Oleinsäure wird ebenso wie den mehrfach ungesättigten Fettsäuren Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure ein protektiver Einfluss auf die menschliche Gesundheit zugesprochen. Ein vasodilatatorischer Einfluss dieser Substanzen im Koronarsystem ist zwar seit länger...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Burmester, Marko
Beteiligte: Daut, Jürgen (Prof. Dr. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2007
Normale und Pathologische Physiologie
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Der einfach ungesättigten Fettsäure Oleinsäure wird ebenso wie den mehrfach ungesättigten Fettsäuren Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure ein protektiver Einfluss auf die menschliche Gesundheit zugesprochen. Ein vasodilatatorischer Einfluss dieser Substanzen im Koronarsystem ist zwar seit längerem bekannt, doch sind die zugrundeliegenden Mechanismen noch Gegenstand intensiver Forschung. Die Beteiligung von Kaliumkanälen in der Regulation der koronaren Perfusion ist zwar ebenfalls bekannt, während die genaue Rolle von doppelporigen (2P) sogenannten Tandem-K+-Kanälen – der neuesten Subgruppe von Kaliumkanälen – in diesem Zusammenhang weitestgehend ungeklärt ist; bei TREK und TASK handelt es sich um bestimmte Formen dieser 2P-K+-Kanäle. Wir haben am Langendorffschen Modell des isoliert perfundierten Meerschweinchenherzens im Rahmen von 88 Experimenten die Wirkungen dieser Lipide quantifizieren und eine Beteiligung von doppelporigen Kaliumkanälen nahelegen können. Aufgrund ähnlichem Metabolismus wurden die Effekte mit Arachidonsäure und seinem Amid, dem Endocannabinoidrezeptor-Agonisten Anandamid, verglichen; Anandamid blockiert bekannterweise selektiv TASK1-Kanäle. Das Lokalanästhetikum Bupivacain inhibiert unter anderem TREK- und TASK-Kanäle. Die als Reduktion des koronaren Perfusionsdruckes gemessene mittlere maximal erreichbare Vasodilatation der einzelnen Lipide nach Erreichen eines konstanten Perfusionsdruckes betrug 51,55 % für Oleinsäure; 40,37 % für Arachidonsäure; 47,95 % für Docosahexaensäure; 47,40 % für Eicosapentaensäure; 55,80 % für Anandamid; 72,11 % für R-Bupivacain; 39,85 % für S-Bupivacain und 70,65 % für razemisches Bupivacain. Bei Zusatz vom NO-Synthase-Inhibitor Nitroarginin [10 µM] zu allen Perfusionslösungen zeigte sich eine Reduktion der maximalen Dilatation um 18,07 % für Oleinsäure; 13,10 % für Docosahexaensäure und 7,55 % für Eicosapentaensäure, wobei nur der Effekt für Oleinsäure signifikant war. Der KATP-Kanal-Blocker Glibenclamid zeigte in einer Konzentration von 2 µM keinen messbaren Effekt auf die durch Olein-, Arachidon-, Docosahexaen- und Eicosapentaensäure sowie R-Bupivacain hervorgerufene Vasodilatation; hierdurch konnte ein wesentlicher Einfluss der ansonsten häufig an der Regulation des Koronartonus beteiligten ATP-abhängigen Kaliumkanäle in diesem Zusammenhang praktisch ausgeschlossen werden. Auch der COX-Inhibitor Indometacin [10 µM] hatte keinen Einfluss auf den vasodilatativen Effekt von Arachidon-, Docosahexaen-, Eicosapentaensäure oder Anandamid. Razemisches Bupivacain und S-Bupivacain zeigten zunächst eine rasche Reduktion des koronaren Perfusionsdruckes gefolgt von einem langsamen Anstieg, während das R-Isomer nur eine Reduktion zeigte. In einer Konzentration von 25 µM zeigte S-Bupivacain seinen maximalen vasokonstriktorischen Effekt mit einer mittleren Erhöhung des Perfusionsdruckes um 22,10 %. Bei dieser Konzentration war also ein Maximum de 2P-K+-blockierenden Wirkung anzunehmen. Die durch 25 µM S-Bupivacain erreichte durchschnittliche Reduktion der Dilatation betrug 86,4 % für Eicosapentaensäure [10 µM], 73,3 % für Eicosapentaensäure [100 µM], 82,1 % für Docosahexaensäure [10 µM] und 76,1 % für Docosahexaensäure [100 µM]. Wir haben hiermit einen mit hoher Wahrscheinlichkeit durch Öffnung mechanosensitiver zweiporiger Kaliumkanäle hervorgerufenen vasodilatatorischen Effekt von Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure auf des Koronarsystem des Meerschweinchenherzens aufgedeckt, welcher stereoselektiv durch S-Bupivacain aufgehoben werden kann.