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Zusammenfassung:
Der Melanokortin-4-Rezeptor-Defekt (mit einer Prävalenz von 2-6% in einem adipösen Patientenkollektiv) ist die bisher am häufigsten nachgewiesene monogenetische Form der Adipositas beim Menschen. Daher ist es auch in Bezug auf die Relevanz beim Menschen interessant, ein Mausmodell mit einem MC4-Rezeptordefekt zu untersuchen. Durch die Untersuchung verschiedener Altersstufen, die entsprechend den Entwicklungsphasen der Mäuse ausgewählt wurden, sollte die Entstehung und Entwicklung der Adipositas bei diesen Mäusen möglichst frühzeitig analysiert werden. Darüber hinaus sollte geklärt werden, welchen Einfluss eine hochkalorische Zusatzdiät und thermoneutrale Haltung, womit die Lebensbedingungen von Menschen in industrialisierten Ländern simuliert werden sollten, auf die Ausprägung der Adipositas ausüben. Schließlich wurde sowohl bei Tieren unter Standardbedingungen als auch bei Tieren mit hochkalorischem Zusatzfutter und thermoneutraler Haltung im Alter von 35 Tagen die mRNA-Expression der Neuropeptide NPY, AGRP, POMC und CART im Nucleus arcuatus gemessen. Die Bestimmung des Körpergewichts, der Körperzusammensetzung, der Plasmaleptinwerte, der Futteraufnahme, des Sauerstoffverbrauchs und der Expression der Neuropeptide und die anschließende statistische Auswertung der Ergebnisse sollten Aufschlüsse über die Ursachen der Adipositas bei MC4R-defizienten Mäusen geben. Unter Standardbedingungen sind beim Körpergewicht und beim Körperfettgehalt der Wildtypen und MC4R-defizienten Mäuse Geschlechts- und Genotypunterschiede ab Tag 35 zu beobachten. Am Tag 35 sind +/- und -/- Tiere signifikant verschieden, ab Tag 56 tritt auch ein Heterozygoteneffekt auf. Ab Tag 35 haben Männchen eine höhere FFDM als Weibchen. Der Vergleich der Körperzusammensetzung der 35 Tage alten Mäuse unter Standardbedingungen mit den Tieren, die hochkalorisches Zusatzfutter erhielten und thermoneutral gehalten wurden, zeigt einen signifikanten Einfluss der Haltungsbedingungen, des Geschlechts und des Genotyps auf das Körpergewicht, die Körperfettmasse und den Körperfettgehalt. Bei 56 Tage alten Tieren erhält man ähnliche Ergebnisse. Hier zeigt sich außerdem ein Genotypeinfluss auf die FFDM, jedoch kein Einfluss der Haltungsbedingungen auf das Körpergewicht und kein Geschlechtseinfluss auf die Körperfettmasse. Mäuse beider Altersgruppen mit hochkalorischem Zusatzfutter unter thermoneutralen Bedingungen zeigen eine Abnahme der FFDM und eine Zunahme des Körperfettgehalts. Alle Genotypen erhöhen bei hochkalorischer Zusatzfütterung und thermoneutraler Haltung ihren Körperfettgehalt. Die Plasmaleptinwerte sind unter Standardbedingungen innerhalb einer Altersgruppe unabhängig vom Geschlecht und Genotyp linear mit der Körperfettmasse und dem Körperfettgehalt korreliert. 85% der Variabilität der Plasmaleptinwerte sind auf den Einfluss des Körperfettgehaltes und nur 1% auf den Einfluss des Genotyps zurückzuführen. Bei hochkalorischer Zusatzfütterung unter thermoneutralen Bedingungen haben Weibchen signifikant höhere Plasmaleptinwerte als Männchen. Die statistische Analyse der kumulativen Futteraufnahme vom Absetzen bis zum Tag 35 oder 56 ergab für die 35 Tage alten Tiere einen signifikanten Einfluss des Wurfes, des Geschlechts und des Genotyps und eine Genotyp/Geschlecht-Interaktion. Die Ergebnisse für die 56 Tage alten Tiere stimmen mit denen der jüngeren Tiere überein, das Signifikanzniveau ist sogar höher, nur die Genotyp/Geschlecht-Interaktion ist nicht nachweisbar. Bei beiden Altersstufen haben weibliche Mäuse eine höhere Präferenz für hochkalorisches Zusatzfutter als männliche Mäuse. Die Messung des Sauerstoffverbrauchs mittels indirekter Kalorimetrie ergab, dass -/- Tiere mehr Sauerstoff als Wildtypen und Heterozygote verbrauchen. Die sich entwickelnde Adipositas ist auf Hyperphagie und nicht auf einen Hypometabolismus zurückzuführen. Die Tiere steigern nicht in gleichem Maß die metabolische Rate wie sie die Futteraufnahme steigern. Bei der vorliegenden Untersuchung wurden signifikante negative Korrelationen der mRNA-Expression der orexigenen Neuropeptide NPY und AGRP mit dem Körperfettgehalt, aber keine signifikanten Korrelationen der anorexigenen Neuropeptide POMC und CART festgestellt. Die ANCOVA ergab für alle vier untersuchten Neuropeptide eine signifikant niedrigere Expression der Neuropeptide bei den Mäusen mit Zugang zu hochkalorischem Zusatzfutter und thermoneutraler Haltung im Vergleich zu den Mäusen unter Standardbedingungen. Dieser Zusammenhang steht im Vergleich zu anderen Einflussgrößen wie dem Geschlecht und dem Genotyp im Vordergrund. Die MC4R-Defizienz führt offenbar bei hochkalorischer Zusatznahrung und thermoneutraler Haltung zu einem früheren Erlöschen der Gegenregulation zur Begrenzung der Adipositas, als dies unter Standardbedingungen der Fall ist.

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