Templat-basierte Parallelsynthese von Carbonsäureamidbibliotheken; Cyclopentanolamine als chirale Plattform für molekulare Diversität

Die schnelle Bereitstellung einer großen Anzahl an Strukturvariationen eines Leitmotivs ist eine der Schlüsselaufgaben der medizinischen Chemie. Auf diesem Gebiet hat sich in den letzten Jahren mehr und mehr der Einsatz polymergebundener Reagenzien bewährt. Vorteile dieser Vorgehensweise liegen in d...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Zohrabi-Kalantari, Vida
Beteiligte: Link, Andreas (Prof. Dr.) (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2005
Pharmazeutische Chemie
Schlagworte:
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Die schnelle Bereitstellung einer großen Anzahl an Strukturvariationen eines Leitmotivs ist eine der Schlüsselaufgaben der medizinischen Chemie. Auf diesem Gebiet hat sich in den letzten Jahren mehr und mehr der Einsatz polymergebundener Reagenzien bewährt. Vorteile dieser Vorgehensweise liegen in der schnellen und vergleichsweise kostengünstigen Bereitstellung der gewünschten Substanzbibliotheken und in der Möglichkeit, durch forcierte Reaktionsbedingungen mittels hoher Reagenzienüberschüsse quantitative Umsetzungen „erzwingen“ zu können. Auf diese Weise können zuvor aufwändig hergestellte und damit wertvollere Intermediate besonders effektiv zu den gewünschten Endprodukten umgesetzt werden. Darüber hinaus erlauben entsprechende Syntheseoperationen eine in der Regel unkomplizierte Verfolgung der Reaktionsverläufe mit einfacher anschließender Isolierung der Produkte durch Filtration. Auf Grund der hohen Umsetzungsraten können die erstrebten Testverbindungen in vergleichsweise hohen Ausbeuten und Reinheiten erhalten werden, so dass langwierige und kostenintensive Aufreinigungsprozeduren, um das erforderliche Maß an Reproduzierbarkeit der anschließenden biologischen Untersuchungen zu gewährleisten, auf ein Minimum reduziert werden können. Im Fokus dieser Arbeit stand insbesondere die polymergestützte Parallelsynthese von leitstrukturartigen Carbonsäureamidbibliotheken. Zur Darstellung der gewünschten Substanzkollektive wurde ein konvergentes Syntheseregime (convergent Polymer Assisted Solution Phase synthesis; cPASP) verfolgt, wobei zunächst die benötigten Amino-Template durch konventionelle Synthese in Lösung zur Verfügung gestellt wurden. Parallel dazu konnten die erwünschten polymergebundenen Acylierungsreagenzien durch eine Kupplung der einzelnen Carbonsäuren an entsprechend funktionalisierte polymere Träger vorbereitet werden, wobei optional einzelne Acylfragmente weiterführend an der Festphase modifiziert wurden. Zur temporären Verankerung der Acylkomponenten kamen dabei der Kupplungs- und Freisetzungsanker (Couple&release-Linker) 4-Hydroxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzoesäure bzw. der nach Ellman modifizierte Sicherungsanker (Kenner Safety-catch Linker) zum Einsatz. Abschließend erfolgte durch die Zusammenführung beider Synthesestränge der Transfer der Acylreste auf die entsprechenden Amino-Template, wobei die erwünschten Carbonsäureamide in Lösung anfielen und nach Filtration isoliert erhalten werden konnten. Grundsätzlich ist beim Einsatz Templat-basierter parallelsynthetischer Methoden allerdings die in der Regel stetige Zunahme des Molekülgewichts ein Hemmnis. Häufig werden dadurch letztendlich Moleküle mit vergleichsweise ungünstigen pharmakokinetischen Eigenschaften, wie zum Beispiel einer hohen Lipophilie, erhalten, deren Molekülparameter in weiteren Optimierungszyklen problematisch zu variieren sind. So standen in der vorliegenden Arbeit insbesondere kleine und damit durch eine niedrige relative Molmasse ausgezeichnete Amino-Template im Mittelpunkt, die auf Grund mehrerer funktioneller Gruppen vielfach substituierbar bzw. diversifizierbar waren. Als Grundgerüst wurde vorwiegend von einem an drei Positionen funktionalisierten Cyclopentanring ausgegangen, wobei der gewählte Syntheseweg die selektive Variation jeder einzelnen funktionalisierten Position erlaubte. Die Synthese der 1 (Amino)-2,4-dihydroxycyclopentan-Template erfolgte in neun Schritten. Dabei weisen die einzelnen Amino-Template jeweils drei im Laufe der Synthese entstehende Stereozentren auf. Die entsprechenden Racemate wurden anschließend nach einer Trennung der Diastereomerengemische erhalten. Des Weiteren wurden andere, leitstrukturorientierte Amino-Template synthetisiert und mit Acylresten dekoriert. Um dabei eine möglichst breit gestreute strukturelle Vielfalt zu erhalten, wurde diese so gewählt, dass sich durch parallelsynthetische Schritte Substituenten anfügen ließen, ohne dabei überladene, und damit aus physiologischer Sicht ungünstige Testverbindungen zu erhalten. Insgesamt wurden mit Hilfe des dargestellten Synthesekonzepts siebzehn neuartige Amino-Template jeweils zu den gewünschten Carbonsäureamidbibliotheken umgesetzt, die anschließend von verschiedenen Kooperationspartnern auf ihre biologischen Eigenschaften hin untersucht wurden.