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Zusammenfassung:
Zwischen Gehirn und peripherem Immunsystem besteht eine bidirektionale Kommunikation, die u.a. durch lösliche Faktoren wie Zytokine mediiert wird. Eines der dabei beteiligten Proteine ist der Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNFa), ein proinflammatorisch und apoptotisch wirkendes Zytokin, das im ZNS von residenten Mikrogliazellen und Astrozyten synthetisiert werden kann. Die Voraussetzung einer Rezeptor-mediierten lokalen Wirkung des TNFa im Gehirn ist durch die nachgewiesene Expression der TNFa Rezeptoren p55TNFR und p75TNFR erfüllt. Allerdings sind die Zellentypen ebenso wie die Mechanismen, die zur Synthese der TNFa Rezeptoren führen bislang unklar. Die vorliegende Arbeit charakterisiert die zelluläre Verteilung von TNFa, p55TNFR und p75TNFR im Gehirn der Maus unter physiologischen Bedingungen und zu verschiedenen Zeitpunkten (1, 4, 8, 12 und 24h) nach intraperitonealer Injektion von Lipopolysaccharid (LPS) oder Staphylokokken Enterotoxin B (SEB). Beide Mitogene erhöhen die Serumspiegel von TNFa. Die unterschiedlichen Aktivierungsmechanismen der beiden Mitogene erlauben aber zu unterscheiden, ob Serum-TNFa alleine oder nur in Kombination mit der lokalen Wirkung eines der Mitogene direkt im ZNS zu einer Induktion der TNFa-Rezeptoren im Gehirn führt. Im unstimulierten Gehirn fand sich eine panneuronale Expression der p55TNFR mRNA, die in einzelnen Hirnnervenkernen besonders stark ausgeprägt war. Kleine, non-neuronalen Zellen im gesamten Gehirn exprimierten die p75TNFR mRNA. LPS als auch SEB führten zu einer neuronalen Aktivierung im ZNS, die sich in der Induktion von c-fos mRNA im Nucleus Paraventricularis (PVN) nachweisen ließ. Keines der beiden Mitogene beeinflusste die konstitutive Expression der p55TNFR mRNA. Dagegen führte nur die Gabe von LPS, nicht aber von SEB zu einer Erhöhung der TNFa mRNA und zu einer Induktion der p75TNFR mRNA im Bereich der Zirkumventrikulären Organe (circumventricular organs, CVOs). Aus dem Vergleich der zerebralen Reaktionen auf die periphere Gabe von SEB oder LPS lässt sich folgern, dass der afferente Schenkel der neuroimmunen Kommunikation des TNFa-Systems Mitogen-abhängig ist. Im Serum erhöhte Zytokinspiegel alleine können innerhalb der „immune-to-brain communication“ zwar Einfluss auf die neuronale Aktivität wie im PVN ausüben, sie haben aber keine modulierende Wirkung auf das TNFa-System im Gehirn.

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