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Titel: Expression der Matrix-Metalloproteinasen MMP-2, -7, -9 und -13 und ihrer Inhibitoren TIMP-1, -2 und -3 in Plattenepithelkarzinomen des oberen Aerodigestivtraktes
Autor: Falkenberg, Sonja
Weitere Beteiligte: Werner, Jochen A. (Prof. Dr.)
Erscheinungsjahr: 2004
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2004/0679
DOI: https://doi.org/10.17192/z2004.0679
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2004-06793
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.): Expression of Matrix-Metalloproteinases MMP-2, -7, -9 and -13 and their Inhibitors TIMP-1, -2 and -3 in head and neck squamous cell carcinoma

Dokument

Schlagwörter:
Enzymaktivität, RT-PCR, Plattenepithelcarcinom, Enzym, Extrazellularmatrix, MMP, TIMP, Polymerase-Kettenreaktion, RNS, Tumormarker, Enzyminhibitor, Squamous cell carcinoma, Hals-Nasen-Ohren-Tumor, Proteasen, Matrix-Metalloproteinase

Zusammenfassung:
Plattenepithelkarzinome des oberen Aerodigestivtraktes stehen in Europa an sechster Stelle in der Häufigkeit ihres Auftretens und weisen in fortgeschrittenen Stadien trotz moderner Behandlungsmethoden eine relativ geringe 5-Jahres-Überlebensrate auf. Diese ist vor allem auf die hohe, in der Regel lymphogene Metastasierungsfrequenz zurückzuführen. Um bereits präoperativ das Risiko einer möglichen Metastasierung und die Aggressivität des Tumorwachstums einzuschätzen, zielen die Bemühungen verschiedener Arbeitsgruppen auf die Etablierung molekularer Marker. Besonderes Interesse gilt hierbei seit einigen Jahren der Gruppe der Matrix-Metalloproteinasen. Matrix-Metalloproteinasen bezeichnen eine Familie substratspezifischer Endopeptidasen, denen ein Zinkionen-Komplex im aktiven Zentrum gemeinsam ist. Alle Mitglieder der Familie können, neben anderen biologischen Funktionen, Bestandteile der Extrazellularmatrix abbauen. Die Regulation dieser Enzyme verläuft auf verschiedenen Ebenen, unter anderem durch spezifische Inhibitoren der aktiven Enzyme, TIMPs. Aufgrund ihrer Fähigkeiten kommen Matrix-Metalloproteinasen und ihren Inhibitoren eine tragende Rolle in verschiedenen physiologischen und pathologischen Prozessen zu, so auch in der Ausbreitung und Metastasierung maligner Tumoren. Von besonderer Bedeutung ist dabei die Überwindung von Basalmembranen zur Metastasierung. Die MMPs -2 und -9 sind in der Lage, neben anderen Substraten das in Basalmembranen auftretende Kollagen IV abzubauen. Diese Fähigkeit besitzen die übrigen MMPs nicht. Auf diesem Hintergrund wurde in der vorliegenden Dissertation die RNA-Expression von MMP 2, -7, -9 und 13, sowie von TIMP 1, -2 und 3 in Plattenepithelkarzinomen des oberen Aerodigestivtraktes sowie in Plattenepithelkarzinom-Zelllinien untersucht. RNA aus 30 Gewebeproben und sieben Zelllinien wurde extrahiert, mit Hilfe von RT-PCR und Gel-Elektrophorese dargestellt, die Ergebnisse semiquantivativ erfasst und statistisch ausgewertet. MMP- und TIMP-RNA war sowohl in den Gewebeproben als auch in den Zelllinien nachweisbar. Von den MMPs war MMP 13 am häufigsten und stärksten nachweisbar, MMP-2 am schwächsten. Die drei TIMPs konnten in allen Fällen nachgewiesen werden. Statistisch signifikante Korrelationen fanden sich zwischen MMP-13 und dem Lymphknotenstatus, MMP-13 und TIMP-2, sowie MMP-9 und dem Fernmetatsasenstatus. Des weiteren ergaben sich Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen stärkeren MMP-2 und 9 RNA-Signalen und einem fortgeschrittenen Tumorstadium. Der Nachweis der betrachteten RNA in den Zelllinien war dem der Gewebeproben ähnlich; allerdings waren die Signale für die jeweilige RNA insgesamt schwächer. Korrelationen von MMP-Signalen mit Primärtumor-Lokalisationen ließen sich nicht aufweisen, ebenso wenig kongruente Muster innerhalb der MMP-Signale. Die Ergebnisse der vorliegenden Dissertation zusammenfassend lässt sich eine Rolle der untersuchten MMPs und TIMPs für das Invasions- und Metastasierungsverhalten von Karzinomen der oberen Luft- und Speisewege annehmen. Ihr prognostisches Potential ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt jedoch noch nicht abschließend geklärt.

Summary:
The occurrence of squamous cell carcinomas of the head and neck is relatively lower than that of the more common carcinomas of lung, breast or bowel. Its 5-years-survival-rate is poorly despite modern therapies. The main reason for that is the high risk of lymphatic metastasis in early stages of the disease. Therefore, research is aimed towards the development of molecular markers which would allow to estimate the individual risk of metastasis and tumor aggressiveness pre-operatively. Matrix-metalloproteinases are of special interest in this context. Matrix-metalloproteinases are a family of endopeptidases containing ionic Zinc at their site of activity. In addition to other biological functions, all members of the family are able to degrade extracellular matrix. MMPs are regulated at several stages of their synthesis by various factors, amongst them specific inhibitors, TIMPs. MMPs and their inhibitors play a vital role in various physiological and pathological processes, e.g. wound healing and the spread and metastasis of malignant tumors. MMP-2 and -9, unlike other MMPs, are able to degrade Type-IV collagene, a collagene needed to build basement membranes. With this in mind, RNA-expression of MMP-2, -7, -9 and -13 and of TIMP-1, -2 and -3 in HNSCC-tissues and cell-lines was examined. RNA was extracted, RT-PCR and electrophoresis were performed. Results were interpreted semiquantitatively evaluated with statistic measures. RNA of MMPs and TIMPs was detectable in tissues as well as cell-lines. MMP-13 RNA could be detected most samples, MMP-2 RNA was the rarest one. Statistically significant correlations existed between MMP-13 RNA-levels and possible lymphnode metastasis and MMP-9 RNA-levels and metastatic spread. Further results indicated a possible connection between MMP-2 and -9 RNA-levels and a progressing tumor disease. RNA-expression in cell-lines was similar to that in tissue samples, but on a generally lower level. There were neither correlations between MMP-RNA-signals and the localisation of a HNSCC, nor congruent patterns of expression. Summarizing the results it can be said that the MMPs and TIMPs examined play a role in HNSCC progression and metastasis. A final judgement of their possible prognostic value is not yet possible at present.


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