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Titel: DESOXYPEGANIN - Synthese, Metabolismus und Darreichungsformen
Autor: Illgner, Sascha
Weitere Beteiligte: Matusch, Rudolf (Prof.)
Erscheinungsjahr: 2004
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2004/0591
DOI: https://doi.org/10.17192/z2004.0591
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2004-05915
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.): DESOXYPEGANINE - synthesis, metabolism and pharmaceutical forms

Dokument

Schlagwörter:
Rauchen, Transdermal patch, Permeationsverhalten, in-vitro Metabolismus, Desoxypeganin, Synthesis, Desoxypeganine, In-vitro metabolism, transdermale therapeutische Systeme, Sucht, Alkohol

Zusammenfassung:
Ziel der vorliegenden Arbeit war die umfassende Bearbeitung und Charakterisierung des neuen Arzneistoffkandidaten Desoxypeganin von der Synthese über den Metabolismus bis zur Entwicklung von verschiedenen Darreichungsformen. Desoxypeganin ist ein Dihydrochinazolin-Alkaloid, welches aus der Steppenraute (Peganum harmala/ Zygophyllaceae) isoliert werden kann und seit Jahrzehnten in Ländern wie der ehemaligen UdSSR, Indien und Nordafrika gegen die verschiedensten Erkrankungen eingesetzt wird. Dieser Wirkstoff zeigt anticholinerge Wirkung sowie eine Hemmung der Monoaminoxidase und könnte deshalb gegen die Alzheimer-Krankheit eingesetzt werden, ebenso ist er als Entwöhnungsmittel bei Alkohol- und Nikotinabusus denkbar. Die Isolierung von Desoxypeganin aus der Pflanze ist ein sehr aufwändiger und arbeitsintensiver Vorgang, so dass die Synthese (zweistufig) der erste notwendige Schritt für alle weiteren Versuche war. Bei der Entwicklung der Synthese waren Gesichtspunkte wie Up-Scaling bis zum industriellen Maßstab, kostenarme Edukte, Vermeidung von Arbeitsschritten wie Destillation oder Ausschüttelvorgänge zu berücksichtigen. Chlorierte bzw. organische Lösungsmittel konnten vermieden werden. Da das Produkt der ersten Stufe aus dem im Überschuß eingesetzten Edukt auskristallisiert und Desoxypeganin (2. Stufe) wegen seines niedrigen Schmelzpunktes als spezifisch leichtere Schmelze aufrahmt, konnten teure Reinigungsschritte umgangen werden. Sehr einfach gestaltete sich auch die Umkristallisation des Endprodukts Desoxypeganin aus Wasser. Besonders umweltschonend gestaltete sich die Entsorgung der sauren und der basischen Mutterlauge. Sie konnten gegeneinander neutralisiert werden, wobei neben Wasser nur untoxische anorganische Salze entstehen. Desweiteren wurde das Verhalten von Desoxypeganin gegenüber Oxidantien untersucht und die Strukturen der entstandenen Oxidationsprodukte nach präparativer HPLC-Trennung mit modernen spektroskopischen Verfahren aufgeklärt. Weiterhin wurden in-vitro Metabolisierungsversuche mit dem 9000 g Überstand von Kaninchenlebern sowie humanen S9-Mix durchgeführt. Die frühzeitige Erforschung des Metabolismus entscheidet über die weitere Entwicklung eines Arzneistoffes. Dabei konnten wir über LC-MS Messungen drei Hauptmetabolite (Pegenon, Vasicinon, Isovasicinon) nachweisen, durch zusätzliche Versuche enzymkinetische Daten wie den Vmax-Wert und die Michaelis Konstante KM bestimmen sowie das metabolisierende Isoenzym aus der CYP 450 Familie (CYP 2D6) identifizieren. Eine umfassende Betrachtung eines möglichen Arzneistoffes beinhaltet ebenfalls die Entwicklung von Darreichungsformen. Dabei wählten wir die weitverbreiteste Darreichungsform Tablette und die Entwicklung eines Transdermalen Therapeutischen Systems (TTS). Die Herstellung einer Vielzahl von pharmazeutischen Salzen von Desoxypeganin nach unterschiedlichen Methoden und deren Charakterisierung waren die vorbereitenden Versuche zur Direkttablettierung. Alle hergestellten Tabletten wurden nach dem Europäischen Arzneibuch untersucht. Die Entwicklung einer zweiten Darreichungsform, eines TTS, beinhaltete die Herstellung von Formulierungen mit verschiedenen Klebern und Enhancern. Das Permeationsverhalten wurde dann mit humaner Vollhaut untersucht und die Permeation mittels HPLC Messungen quantifiziert. Weiterhin wurden Permeationsversuche mit anderen selbst synthetisierten Dihydro-chinazolinen und Chinazolinonen durchgeführt, um Permeationsunterschiede dieser Substanzklassen zu zeigen. Diese Arbeit zeigt eine umfassende Charakterisierung eines neuen Arzneistoffes und das Sammeln möglichst vieler Informationen aus den unterschiedlichsten Bereichen der Pharmazie, die für Phase I und II Studien zwingend sind und für weitere klinische Entwicklungen als Orientierung dienen können. Ob Desoxypeganin am Ende wirklich die erhofften positiven Effekte in der Suchttherapie (oder in der Alzheimer-Krankheit) erbringt, werden die geplanten klinischen Studien zeigen.

Summary:
Desoxypeganine (1,2,3,9-Tetrahydropyrrolo[2,1-b]-quinazoline) is an alkaloid isolated from Peganum harmala L. / Zygophyllaceae. The substance causes depression of monoaminoxidase and inhibition of acetylcholinesterase two times superior than galanthamine in spite of being less toxic. These effects allow a large variety of therapeutic uses such as nicotine dependence as well as alcoholism. Desoxypeganine can also slow down the progression of AlzheimerŽs disease and improve mental cognitive capabilities. In this dissertation Desoxypeganine was completely characterised, starting with developing a facile synthesis without production steps like distillation and the use of chlorinated solvents. Further the behaviour from Desoxypeganine against oxidation was shown, the metabolites from aerobic incubation of 9000 g supernatant of rabbit liver homogenates as enzyme source were specified by using LC-MS, the isoenzyme CYP 2D6 was identified as the main metabolising enzyme of Desoxypeganine with the supernatant of a human liver and the Km as well as the Vmax value were determined. A complete characterisation of a new active substance contains also the development of pharmaceutical forms. After the production of Desoxypeganine salts with microscopic and macroscopic considerations, tablets as the most common form were produced and described. A second pharmaceutical form, a transdermal patch, was developed with different adhesive agents and enhancers to minimize the first pass effect. The permeation value was tested over human skin and quantified by means of HPLC. This dissertation shows a complete characterisation of Desoxypeganine by collecting many informations from all the different topics of pharmacy. These informations should serve as orientating informations for the planned clinical studies.


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