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Titel:Hauptgeneffekt auf die Entstehung exzremer Adipositas bei Kindern und Jugendlichen durch funktionell relevante Mutationen des Melanocortin 4 Rezeptor-Gens
Autor:Vogel, Constanze Martina
Weitere Beteiligte: Hebebrand, Prof. Dr. Johannes
Erscheinungsjahr:2004
URI:http://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2004/0497
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2004-04978
DOI: https://doi.org/10.17192/z2004.0497
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.):Melanocortin-4-receptor gene: case-control study and transmission disequilibrium test confirm that funktionally relevant mutations are compatible with a major gene effect for extreme obesity

Dokument

Schlagwörter:
Mutation, Obesity, Fettsucht, Melanocortin-4-Rezeptor, Transmission, Polymerase-Kettenreaktion, Mutation, Genotype, Transmissions Disequilibrium Test, Transmissionskoeffizient, Genmutation, Melanocortin-4-receptor

Zusammenfassung:
Adipositas stellt in unserer Gesellschaft zunehmend nicht nur ein Problem für die Gesundheit und Lebensqualität des Betroffenen, sondern auch eine sozioökonomische Belastung für die Gemeinschaft dar. Zahlreiche Studien in den letzten Jahren unterstreichen dabei neben Umwelteinflüssen die Wichtigkeit genetischer Faktoren bei der Entstehung der Adipositas. Bei Familienstudien, Mausmodellen und epidemiologischen Untersuchungen erwies sich der Melanocortin 4 Rezeptor als ein wichtiges Kandidatengen, und in Folgestudien wurden zahlreiche adipöse Träger von Mutationen und Polymorphismen in diesem Gen beschrieben. In dieser Arbeit wurde die Rolle der MC4R Mutationen bei der Entstehung der Adipositas und deren Vererbungsmechanismen präzisiert. Dazu wurden 520 extrem adipöse Kinder und Jugendliche sowie deren Eltern mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion, der Einzelstrang- Koformationsanalyse und der Sequenzierung systematisch auf Veränderungen in der gesamten kodierenden Nukleotidsequenz des MC4R durchgeführt. Es wurden insgesamt 14 elterliche Mutationsträger und 11 Indexpatienten mit Mutation detektiert, wobei drei Indexprobanden und zwei Elternteile zwei Mutationen gleichzeitig aufwiesen. Unter den Mutationen fanden sich acht bis zu dem Entstehungszeitpunkt der Arbeit noch nicht beschriebene Mutationen (GA Del Codon 250, T Del Codon 320, Ser-94-Arg, Val-95-Ile, Ile-121-Thr, Ser-127-Leu, Ala-244-Glu und Ile-317-Thr). Die Transmission mutierter elterlicher Allele auf die Nachkommen konnte somit bestimmt und mit Hilfe des Transmissions Disequilibrium Tests bewertet werden. Dabei ergab sich, dass die 14 elterlichen Träger einer funktionell relevanten Mutation in 85,7 % das entsprechende Allel auf die Nachkommen transmittierten. Es zeigte sich auch, dass die elterlichen Mutationsträger einen höheren BMI als die übrigen untersuchten Eltern aufwiesen. Weiterhin war auffällig, dass von den detektierten 35 elterlichen Trägern des Val-103-Ile Polymorphismus das entsprechende Allel nur in acht Fällen auf den Indexprobanden transmittiert wurde. Dies deutet auf einen protektiven Effekt dieses Polymorphismus auf die Entstehung von Adipositas hin. Insgesamt sprechen die signifikant höhere Frequenz von funktionell relevanten Mutationen bei Adipösen im Vergleich zu nicht adipösen Kontrollen und die signifikanten TDT Ergebnisse für einen Hauptgeneffekt der MC4R Mutationen auf die Entstehung der Adipositas.

Summary:
We initially performed a mutation screen of the coding region of the MC4R in 808 extremely obese children and adolescents and 327 underweight or normal-weight controls allowing for a case-control study. A total of 16 different missense, nonsense, and frameshift mutations were found in the obese study group; five of these have not been observed previously. In vitro assays revealed that nine [the haplotype (Y35X; D37V) was counted as one mutation] of the 16 mutations led to impaired cAMP responses, compared with wild-type receptor constructs. In contrast, only one novel missense mutation was detected in the controls, which did not alter receptor function. The association test based on functionally relevant mutations was positive (P = 0.006, Fisher s exact test, one-sided). We proceeded by screening a total of 1040 parents of 520 of the aforementioned obese young index patients to perform transmission disequilibrium tests. The 11 parental carriers of functionally relevant mutations transmitted the mutation in 81.8% (P = 0.033; exact one-sided McNemar test). These results support the hypothesis that these MC4R mutations represent major gene effects for obesity.


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