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Titel: Wirkung und Wirkungsweise von Insulin-like Growth-factor-I auf das proliferative Wachstum neuroendokriner Tumorzellen am Beispiel der humanen Karzinoidzelllinie BON
Autor: Pircher, Benedikt Johannes
Weitere Beteiligte: Fehmann, H.-C. (Prof. Dr. med.)
Erscheinungsjahr: 2004
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2004/0496
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2004-04968
DOI: https://doi.org/10.17192/z2004.0496
DDC: 610 Medizin, Gesundheit
Titel(trans.): Effects and mechanism of Insulin-like Growth-factor-I on neuroendocrine tumour cells in example of human carcinoid BON cells

Dokument

Schlagwörter:
Carcinoid, Signaltransduktion, Insulin-like Growth Factor, Signal transduction, MAP-Kinase, BON-cells, Carcinoid, Insulin-like Growth Factor I, PI3-Kinase, Neuroendocrine tumour, IGF-I-Rezeptor, Neuroendokriner Tumor, BON-Zellen, IGF-I

Zusammenfassung:
Karzinoide sind neuroendokrine Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems. Bis heute gibt es mit Ausnahme eines chirurgischen Eingriffes keine adäquate kurativeTherapiemöglichkeit. Die Expression des IGF-I-Rezeptors und von IGF-I konnte bei dieser Tumorart bereits nachgewiesen werden. Diese beiden Teile des IGF-Systems sind von besonderer Bedeutung für das Entstehen und das Erhalten verschiedener Tumorarten und gelten heute als sehr interessanter Ansatzpunkt für die Erforschung neuer Therapiestrategien. Ziel dieser Arbeit war es, am Beispiel der humanen Karzinoid-Zellinie BON, das proliferative Wachstum dieser Tumorart unter dem Einfluß von IGF-I zu untersuchen und mögliche, für die Signalvermittlung verantwortliche Transduktionswege zu entschlüsseln. In einem ersten Schritt konnte durch Rezeptor-Bindungsstudien gezeigt werden, dass BON-Zellen einen funktionstüchtigen IGF-I-Rezeptor tragen. Im Radioimmunoassay wurde zudem die IGF-I-Synthese quantitativ nachgewiesen. Die Stimulation der Zellen mit IGF-I bewirkt eine deutliche und signifikante Steigerung des proliferativen Zellwachstums. In Versuchen mit den Hemmstoffen PD 98059 als spezifischer Inhibitor der MAP-Kinasen ERK1 und 2 sowie mit LY 294002 als selektiven PI-3Kinase-Inhibitor konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass die Signalkaskaden dieser beiden Kinasefamilien für die Signaltransduktion nach Bindung von IGF-I an seinen Rezeptor von wesentlicher Bedeutung sind. Aus diesen Hemmungsversuchen ergeben sich zudem Hinweise für eine mögliche Verknüpfung beider Transduktionswege. Im MAP-Kinase-Assay wurden die Einflüsse auf die MAP-Kinase visualisiert. Abschließend wurde durch Transfektionsstudien mit einem IGF-I-Promotor die Bedeutungen beider Signaltransduktionswege auch auf die IGF-I-Produktion der BON-Zellen nachgewiesen. Zusammen mit dem beschriebenen quantitativen Nachweis von IGF-I ergeben sich damit deutliche Hinweise für einen auto- beziehungsweise parakrinen Wirkungsmechanismus dieses Peptides bei BON-Zellen. Das IGF-I-System stellt damit einen interessanten Ansatz für die Entwicklung neuer therapeutischer Strategien zur Behandlung neuroendokriner Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems dar. Um das IGF-I-vermittelte Wachstum also zu unterbinden erscheinen mehrere Ansatzpunkte möglich: (1.) Auf der Ebene des Rezeptors durch Antagonisierung des IGF-I-Rezeptors, (2.) auf Cytoplasmaebene durch Unterbrechung der Signaltransduktionswege beziehungsweise Antagonisierung des autokrin sezernierten IGF-I oder (3.) auf Genebene durch Störung der IGF-I-Expression selbst.

Summary:
Carcinoids are neuroendocrine tumours developed throughout the gastrointestinal tract. There is no effective curative therapeutic strategy apart from surgery. The expression of the IGF-I-receptor and IGF-I secretion had already been shown in this type of tumours. Both parts of the IGF-System are well documented to be very important for development and maintenance of a malignant phenotype. Recently, the IGF-System was suggestet to be a new and promising target for anticancer strategies. The aim of this study was to characterize the role of IGF-I and its signal transduction pathways in growth regulation of human carcinoid BON cells. The expression of the IGF-receptor had been shown by receptor binding studies. The secretion of IGF-I was messured by radioimmunoassay. Treatment of BON cells with IGF-I increases significantly cell proliferation. It had been found, that PD 98059, a specific inhibitor of ERK 1 and 2, and LY 294002, a specific inhibitor of PI3-kinase, are important for basal and IGF-I induced cell proliferation. Moreover, there is every indication that those two signalling cascades are linked. The effects on map-kinase was visualised by map-kinase assay. Finally it had been demonstrated by transfection of an IGF-I-promotor-plasmid, that both signal transducing pathways influence IGF-I gene expression. In connection with the presence of IGF-receptor-I and the proven IGF-I secretion, it might be concluded, that IGF-I act on BON cells in an autocrine way. Consequently, the IGF-I system may represent an attractive and new therapeutic target for the treatment of human endocrine GEP tumours. Several strategies seem possible: hitting (1) the IGF-I-receptor, (2) its signal transduction machinery or (3) the expression of IGF-I.


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