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Titel: Mutationsanalysen bei hereditären Salzverlusttubulopathien
Autor: Ott, Henning
Weitere Beteiligte: Seyberth, Hannsjörg W. Prof. Dr. med.
Erscheinungsjahr: 2004
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2004/0373
DOI: https://doi.org/10.17192/z2004.0373
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2004-03739
DDC: Medizin, Gesundheit
Titel(trans.): Mutation analysis in patients with herediteric salt-losing tubulopathies

Dokument

Schlagwörter:
Hyperprostaglandin E syndrome, HPS, Bartter-Syndrom, Bartter syndrome, Hypoklaiemic alkalosis, Hypokaliämische Alkalose, HPS, Hyperprostaglandin E Syndrom

Zusammenfassung:
Der Begriff Bartter-Syndrom stellt den historisch bedingten Sammelbegriff für einige hereditäre Tubulopathien dar, denen eine chronische hypokaliämische metabolische Alkalose gemein ist. Heutzutage wird das Bartter-Syndrom in phänotypisch unterschiedliche Varianten aufgeteilt: 1. Die antenatale hyperkalziurische Form oder das Hyperprostaglandin-E-Syndrom (HPS), 2. das klassische Bartter-Syndrom (cBS), 3. die hypokalziurisch-hypomagnesiämische Variante oder Gitelman-Syndrom (GS) und 4. die antenatale hyperkalziurische Form (HPS) mit Taubheit (BSND-Bartter-syndrome with sensorineuronal deafness). Bezüglich des Erbgangs geht man aufgrund der familiären Häufung, der ausgeglichenen Geschlechterverteilung und des vermehrten Auftretens bei blutsverwandten (konsanguinen) Familien von einer autosomal-rezessiven Vererbung aus. Im Vordergrund der Arbeit stand die Mutationssuche und deren Analyse bei insgesamt 71 Patienten, von denen 34 das phänotypische Bild eines HPS und 22 das des cBS zeigten. 15 Patienten konnten klinisch keiner der beiden Gruppen eindeutig zugeordnet werden und wurden somit auf Mutationen in beiden unten angeführten Kanälen untersucht. Im ersten Teil wurde das Gen KCNJ1, welches für ROMK, einen apikal gelegenen Kaliumkanal im dicken Teil der Henleschen Schleife, kodiert, untersucht. Patienten mit Mutationen in diesem Kanal zeigen klinisch das Bild des HPS. Insgesamt konnten 19 relevante Mutationen beschrieben werden, wobei sich sowohl homozygote (5) als auch heterozygote (14) Mutationen fanden. Dabei handelte es sich um Punktmutationen (14), Deletionen (4) und eine Insertion. Im zweiten Teil der Arbeit wurde das ClC-Kb-Gen, welches für den basolateralen Chloridkanal ClC-Kb im dicken aufsteigenden Teil der Henleschen Schleife kodiert, untersucht. Patienten mit einem solchen Kanaldefekt lassen sich phänotypisch dem cBS zuordnen. Es fanden sich 9 relevante Mutationen. Auch hier fanden sich sowohl heterozygote (8) als auch homozygote (1) Mutationen, von denen fünf Punktmutationen und drei Deletionen waren. Eine Mutationen erscheint als eine Kombination aus einer Insertion, einer Deletion und einer Punktmutation. Das Hauptziel beider Mutationsanalysen war es, die Bedeutung von ROMK und ClC-Kb in Bezug auf die Pathogenese des HPS bzw. cBS zu unterstreichen. Die große Anzahl der beschriebenen relevanten Mutationen ist ein Beleg für die herausragende Rolle beider Kanäle hinsichtlich dieser Bedeutung. Ferner sollten mögliche Korrelationen der Art der Mutation mit dem Schweregrad der klinischen Ausprägung einer der beiden Phänotypen aufgezeigt werden. Dies war zum einem aufgrund der vorliegenden klinischen Daten zum anderen aufgrund der unmittelbar nach der Geburt begonnenen Behandlung der pränatal diagnostizierten Patienten in den meisten Fällen nicht in anderen nur bedingt möglich. Es bleibt festzustellen, dass nur bei einem Teil der Patienten des untersuchten Kollektivs Mutationen beschrieben werden konnten. Dies rechtfertigt die Annahme, dass neben den bislang beschriebenen Kandidatengenen für die verschiedenen Entitäten des Bartter-Syndroms noch mindestens ein weiteres Gen existiert.

Summary:
Inherited salt-losing tubulopathies with hypokaliemic alkalosis involve an overlapping set of renal tubular disorders that can be subdivided into at least 4 phenotypes: 1) classic Bartter syndrome (cBS), 2) Gitelman syndrome (GS), 3 ) hyperprostaglandin E syndrome/antenatal Bartter syndrome (HPS/aBS), and 4) antenatal Bartter syndrome with sensorineuronal deafness (BSND). We looked for mutations in 71 kindreds. 34 of them view the phenotype of the HPS, 22 of the cBS and 15 kindred could not assign to the HPS or cBS, but did not show symptoms of GS or BSND. First we examined the KCNJ1 gene, encoding for the apical inwardly rectifying potassium channel ROMK in the thick ascending limb of Henles loop (mTAL) in the nephron. Mutations in this gene causes the antenatal form of Bartter syndrome (HPS). We could show 19 mutations, 5 of them appeared homocygot and the other 14 heterocygot. We found point mutations (14), deletions (4) an one insertion. In the second part the basolateral chloride channel ClC-Kb was examined. It is also located in the thick ascending limb of Henles loop in the distal nephron. Mutations in this gene causes the classic variant of Bartter syndrome We showed 9 mutations, eight heterocygot and one homocygot. They were presented as point mutations (5), three deletions and one complex mutation be made of a combination of a point mutation, a 12 bp deletion and 9 bp insertion. The great number of mutations found in these children underline the main role of ROMK and ClC-Kb in causing HPS and cBS. It was difficult to show a correlation between the kind of mutation and the severe of the phenotype because of antenatal treatment of the children with indometacin and the less data from children treatd in other hospitals. We did not found mutations in every case of our cohort. That ist why there must be at least one more gene which causes Bartters syndrome.


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