Mutationsanalysen bei hereditären Salzverlusttubulopathien

Der Begriff Bartter-Syndrom stellt den historisch bedingten Sammelbegriff für einige hereditäre Tubulopathien dar, denen eine chronische hypokaliämische metabolische Alkalose gemein ist. Heutzutage wird das Bartter-Syndrom in phänotypisch unterschiedliche Varianten aufgeteilt: 1. Die antenatale hype...

Ausführliche Beschreibung

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Bibliographische Detailangaben
1. Verfasser: Ott, Henning
Beteiligte: Seyberth, Hannsjörg W. Prof. Dr. med. (BetreuerIn (Doktorarbeit))
Format: Dissertation
Sprache:Deutsch
Veröffentlicht: Philipps-Universität Marburg 2004
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Schlagworte:
HPS
Online Zugang:PDF-Volltext
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Beschreibung
Zusammenfassung:Der Begriff Bartter-Syndrom stellt den historisch bedingten Sammelbegriff für einige hereditäre Tubulopathien dar, denen eine chronische hypokaliämische metabolische Alkalose gemein ist. Heutzutage wird das Bartter-Syndrom in phänotypisch unterschiedliche Varianten aufgeteilt: 1. Die antenatale hyperkalziurische Form oder das Hyperprostaglandin-E-Syndrom (HPS), 2. das klassische Bartter-Syndrom (cBS), 3. die hypokalziurisch-hypomagnesiämische Variante oder Gitelman-Syndrom (GS) und 4. die antenatale hyperkalziurische Form (HPS) mit Taubheit (BSND-Bartter-syndrome with sensorineuronal deafness). Bezüglich des Erbgangs geht man aufgrund der familiären Häufung, der ausgeglichenen Geschlechterverteilung und des vermehrten Auftretens bei blutsverwandten (konsanguinen) Familien von einer autosomal-rezessiven Vererbung aus. Im Vordergrund der Arbeit stand die Mutationssuche und deren Analyse bei insgesamt 71 Patienten, von denen 34 das phänotypische Bild eines HPS und 22 das des cBS zeigten. 15 Patienten konnten klinisch keiner der beiden Gruppen eindeutig zugeordnet werden und wurden somit auf Mutationen in beiden unten angeführten Kanälen untersucht. Im ersten Teil wurde das Gen KCNJ1, welches für ROMK, einen apikal gelegenen Kaliumkanal im dicken Teil der Henleschen Schleife, kodiert, untersucht. Patienten mit Mutationen in diesem Kanal zeigen klinisch das Bild des HPS. Insgesamt konnten 19 relevante Mutationen beschrieben werden, wobei sich sowohl homozygote (5) als auch heterozygote (14) Mutationen fanden. Dabei handelte es sich um Punktmutationen (14), Deletionen (4) und eine Insertion. Im zweiten Teil der Arbeit wurde das ClC-Kb-Gen, welches für den basolateralen Chloridkanal ClC-Kb im dicken aufsteigenden Teil der Henleschen Schleife kodiert, untersucht. Patienten mit einem solchen Kanaldefekt lassen sich phänotypisch dem cBS zuordnen. Es fanden sich 9 relevante Mutationen. Auch hier fanden sich sowohl heterozygote (8) als auch homozygote (1) Mutationen, von denen fünf Punktmutationen und drei Deletionen waren. Eine Mutationen erscheint als eine Kombination aus einer Insertion, einer Deletion und einer Punktmutation. Das Hauptziel beider Mutationsanalysen war es, die Bedeutung von ROMK und ClC-Kb in Bezug auf die Pathogenese des HPS bzw. cBS zu unterstreichen. Die große Anzahl der beschriebenen relevanten Mutationen ist ein Beleg für die herausragende Rolle beider Kanäle hinsichtlich dieser Bedeutung. Ferner sollten mögliche Korrelationen der Art der Mutation mit dem Schweregrad der klinischen Ausprägung einer der beiden Phänotypen aufgezeigt werden. Dies war zum einem aufgrund der vorliegenden klinischen Daten zum anderen aufgrund der unmittelbar nach der Geburt begonnenen Behandlung der pränatal diagnostizierten Patienten in den meisten Fällen nicht in anderen nur bedingt möglich. Es bleibt festzustellen, dass nur bei einem Teil der Patienten des untersuchten Kollektivs Mutationen beschrieben werden konnten. Dies rechtfertigt die Annahme, dass neben den bislang beschriebenen Kandidatengenen für die verschiedenen Entitäten des Bartter-Syndroms noch mindestens ein weiteres Gen existiert.