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Zusammenfassung:
Im Fluorogold/6-OHDA-Ratten-Modell (FG/6-OHDA) und dem MPTP-Maus-Modell des idiopathischen Parkinsonsyndroms (IPS) sollten in der vorgelegten Studie die Radikalfänger Salicylsäure (SS), alpha-Phenyl-N-Tert-Butyl Nitron (PBN) und Trolox® Methyl Ether (Trolox) auf ihre neuroprotektive Wirkung untersucht werden. Ziel der Arbeit war es die potenziell protektiven Effekte der Substanzen auf den striatalen Dopamingehalt, die Dopaminumsatzrate, die Anzahl nigraler Tyrosinhydroxylase-immunreaktiver (TH-ir) Neurone und im FG/6-OHDA-Modell auf die Anzahl nigraler Fluorogold-positiver (FG-p) Neurone sowie im MPTP-Modell auf die lokomotorische Aktivität der Mäuse zu erfassen. Anhand der genannten Parameter konnte nach unilateral durchgeführter intrastriataler In-jektion von 6-OHDA eine signifikante ipsilaterale Läsion nigraler dopaminerger Neurone mit konsekutiv signifikant veränderten neurochemischen Parametern erhoben werden. SS zeigte bis auf einen tendenziell positiven Effekt auf die Verminderung FG-p Neurone und den striatalen Dopamingehalt keinen schützenden Einfluss auf die durch 6-OHDA hervorgerufenen Veränderungen. Bei mit 10mg/kg KG niedrig dosierter Langzeitbehandlung (2 Wochen pre und 4 Wochen post laesionem; i.p.) im Vergleich zu Studien im MPTP-Modell der Maus mit 5 - 10-facher Dosis der SS, welche einen signifikant protektiven Effekt beschrieben (Aubin et al. 1998), wurde auch für das 6-OHDA-Modell eine neuroprotektive Wirkung in diesem Dosierungsbereich postuliert, zumal die Läsionseffekte so ausgeprägt waren, dass es möglich er-scheint, dass sich die gesehenen tendenziellen Effekte bei unter diesen Voraussetzungen zu geringer Fallzahl nicht signifikant abzeichneten. Dies bleibt durch weitere Studien zu beweisen. Hingewiesen wurde auf die zu erwartenden gastrointestinalen Nebenwirkungen bei chronischer Therapie mit Salicylsäure im Hochdosisbereich. PBN wurde im FG/6-OHDA-Modell niedrig- und hochdosiert 2 Wochen vor und 4 Wochen nach Läsion verabreicht. Auf sämtliche bestimmte Parameter konnte mit beiden Dosierungen kein signifikant neuroprotektiver Effekt erhoben werden. Eine durch 150 mg PBN signifikant verminderte Anzahl nigraler TH-ir Neurone, welche sich tendenziell in der Anzahl FG-p Neurone, allerdings nicht auf neurochemischer Ebene widerspiegelte, ließ sogar einen dosisabhängigen neurotoxischen Effekt in höherer Dosierung vermuten. Entscheidend scheint die lange Behandlungsdauer im Vergleich zu anderen tierexperimentellen Studien im selben Dosierungsbereich, da hier bisher kein toxischer Effekt auf behavioraler Ebene beschrieben wurde. Morphologische Parameter wurden in diesen Arbeiten nicht erhoben. Dies spricht gegen eine neuroprotektive Therapie beim Menschen, da diese am ehesten in Form einer Langzeitbehandlung durchgeführt würde. Eine Stimulation der Dopaminsynthese durch PBN in den residualen nigrostriatalen Neuronen wurde bei fehlender gleichzeitiger Verminderung des striatalen Dopamingehaltes diskutiert. Die einmalige subcutane Applikation von 30 mg/kg KG MPTP führte ebenfalls zu einem signifikanten Rückgang nigraler dopaminerger TH-ir Neurone, welcher sich wiederum signifikant auf die bestimmten neurochemischen und behavioralen Parameter auswirkte. Das fettlösliche Vitamin E Derivat Trolox® wurde in hoher und niedriger Dosierung im MPTP-Maus-Modell mittels einmaliger Gabe s.c. unmittelbar vor Applikation des Toxins getestet. Bis auf eine signifikante Senkung der postläsionell erhöhten Umsatzrate des Dopamins unter Behandlung mit 300 mg/kg KG Trolox® zeigte sich kein signifikant positiver Effekt auf sämtliche Parameter. Bemerkens-werterweise kamen allerdings die Daten für sämtliche Parameter der geschädigten Tiere in der Reihenfolge Trolox 300 > Trolox 100 > NaCl zu liegen, was eine dosisabhängige Wirkung vermuten und die Durchführung weiterer Studien mit höher dosiertem Trolox erfolgversprechend erscheinen lässt, zumal unter den angewandten Dosierungen keine unerwünschten Wirkungen bei den Tieren zu beobachten waren. Darüber hinaus stellten sich auch in diesem Versuch die Läsionseffekte so ausgeprägt dar, dass sich die gesehenen tendenziellen Effekte bei größerer Fallzahl möglicherweise signifikant abzeichnen würden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein neuroprotektiver Effekt von Trolox und Salicylsäure in höherer als in der hier verwendeten Dosierung oder bei größerer Fallzahl möglich erscheint. Des weiteren erscheint die Kombination eines wasser-lös-lichen mit einem fettlöslichen Antioxidanz mit differierendem Wirkort und möglicher Addition/Potenzierung der neuroprotektiven Effekte erfolgversprechend. PBN erwies sich im 6-OHDA-Modell der Ratte als nicht neuroprotektiv. Es zeigte in höherer Dosierung sogar neurotoxische Effekte, was insbesondere für Langzeitbehandlungen, wie sie beim Menschen im Falle einer chronisch neurodegenerativen Erkrankung Anwendung finden würde, Relevanz hat und in Folge-Studien näher spezifiziert werden sollte.

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