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Titel: Mitogenic signaling by Gq/11-coupled receptors
Autor: Roelle, Susanne
Weitere Beteiligte: Carell, Thomas, Prof. Dr.
Erscheinungsjahr: 2004
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2004/0120
DOI: https://doi.org/10.17192/z2004.0120
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2004-01207
DDC: 540 Chemie

Dokument

Schlagwörter:
Phospholipase C, cell proliferation, Zellproliferation, Neuropeptide, phospholipase C, neuropeptides, mitogenic signaling, Mitogene Signalwege

Summary:
By binding to their cognate GPCRs, many potent mitogens such as neuropeptides, angiotensin II or lysophosphatidic acid stimulate cell proliferation via engaging the ERK/MAPK cascade. As mentioned before, agonists stimulating Gq/11-coupled receptors activate PLCb isoforms thereby activating PKCs and elevating [Ca2+]i. These two second messengers represent key molecules for coupling Gq/11 proteins to the ERK/MAPK cascade. In this work, by means of GnRH in gonadotropic aT3-1 cells and galanin or bradykinin in SCLC cells, different aspects of Gq/11-dependent mitogenic signaling pathways were revealed. Our findings together with previous reports underline the notion that signaling pathways emanating from Gq/11-coupled receptors are tightly regulated in a cell- and receptor-specific manner.

Zusammenfassung:
Neuropeptide bilden eine Gruppe von strukturell und funktionell verschiedenartigen Signalmolekülen, die an heptahelikale Rezeptoren der Zellmembran binden. Heptahelikale Rezeptoren leiten nach Interaktion mit einem heterotrimeren G-Protein die Information über Signaltransduktionskaskaden ins Zellinnere weiter. Man ist sich heute darüber im klaren, daß heptahelikale Rezeptoren und G-Proteine eine wichtige Rolle bei der Regulation von Wachstum und Differenzierung, aber auch von zellulären Transformationsprozessen spielen. Einen wichtigen mitogenen Signalweg stellt die Aktivierung der extracellular signal-regulated kinase/mitogen-activated protein kinase (ERK/MAPK)-Kaskade dar, die klassischerweise durch Wachstumsfaktoren wie epidermal growth factor (EGF) oder platelet-derived growth factor (PDGF) initiiert wird. ERK/MAPKs können auch über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren aktiviert werden, deren Signale auf unterschiedlichen Ebenen der Wachstumsfaktor/Ras/Raf/MEK/ERK-Kaskade einmünden. Neuropeptidhormonrezeptoren bewirken über eine Kopplung an Gq/11-Proteine eine ausgeprägte Aktivierung der ERK/MAPK-Kaskade. Gq/11-Proteine führen durch Stimulation der Phospholipase Cb ?(PLCb) zur Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration ([Ca2+]i) und zur Aktivierung von Proteinkinase C Isoformen (PKCs). Aufgrund der Aktivierung unterschiedlicher Effektorproteine, stimulieren PKC und Ca2+ voneinander abgrenzbare Signalwege. In gonadotropen aT3-1-Zellen präsentiert sich der Gonadotropin-releasing hormone-Rezeptor (GnRHR) als ein solitär Gq-koppelnder Rezeptor. Weiter führt die Stimulation mit GnRH zu einer raschen Aktivierung der ERK/MAPK-Kaskade, wobei die Aktivierungskinetik von der GnRH-induzierten EGF-Rezeptor (EGFR)-Transaktivierung abhängig ist. Da die ERK-Aktivierung in aT3-1-Zellen strikt PKC-abhängig ist, fungierte der GnRHR im Rahmen dieser Arbeit als ein Modellsystem, um die PKC-vermittelte ERK-Aktivierung durch Gq/11-koppelnde Rezeptoren aufzuklären. Neuropeptide stellen die wichtigsten mitogenen Stimuli für kleinzellige Lungenkarzinom (small cell lung cancer, SCLC)-Zellen dar und die Neuropeptid-induzierte ERK-Aktivierung in diesen Zellen ist strikt abhängig von der Erhöhung der [Ca2+]i. Zu Beginn dieser Arbeit war der molekulare Mechanismus der Neuropeptid-induzierten ERK-Aktivierung in SCLC-Zellen unbekannt und sollte im Rahmen dieser Arbeit aufgeklärt werden.


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