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Titel: Charge modified, comb-like graft-polyesters for drug delivery and DNA vaccination: Synthesis and Characterization of Poly(vinyl dialkylaminoalkylcarbamate-co-vinyl acetate-co-vinyl alcohol)-graft-poly(D,L-lactide-co-glycolide)s
Autor: Wittmar, Matthias
Weitere Beteiligte: Kissel, Thomas (Prof. Dr.)
Erscheinungsjahr: 2004
URI: https://archiv.ub.uni-marburg.de/diss/z2004/0075
DOI: https://doi.org/10.17192/z2004.0075
URN: urn:nbn:de:hebis:04-z2004-00755
DDC: Medizin, Gesundheit

Dokument

Schlagwörter:
Drug Delivery, drug delivery, Polyelektrolyt, poly(lactide-co-glycolide), DNS, Therapeutisches System, delivery system, Pol, Polyvinylalkoholderivate, Depotform, Poly(laktid-co-glykolid), Polyvinylalkohol, Biologisch abbaubarer Kunststoff, Carrier

Summary:
In the present thesis a novel tailor-made polyester class based on amine-modified backbones and PLGA side chains was synthesized after designing its chemical structure under consideration of all necessary assumptions for a drug delivery system. Varying side chain length and amine substitution these polyesters can be especially designed for drug delivery problems. Their structure was clarified by NMR-spectroscopy and GPC-MALLS (multi-angle-laser-light-scattering). By variation of side chain length and /or amine substitution the solution and thermal behavior could be adjusted. Aimed amine substitution could be used to control degradation speed of the polyesters. Grafting of short side chain onto amine modified PVA converted a pure bulk erosion into a mixed surface and bulk erosion. To our knowledge this is the first time a degradation time of PLGA polyesters smaller than 15 days could be reached and could be freely modified by changing side chain length and amine substitution. Due to their solution and thermal behavior this polymer class is suitable for manufacturing of microparticles and implants. Using two dimensional NMR techniques like 1H-1H COSY, 1H-13C HMBC and 1H-13C HMQC a clear assignment of 1H and 13C NMR signals of the amine modified PVAs was established. The microstructure of the PVA backbones was investigated. It was demonstrated that some of the synthesized Polyesters have interesting transfection abilities in in-vitro experiments on L929 mouse fibroblasts. Especially, the particles formed by P(68)-10 feature an extraordinary high transfection even higher than that of PEI/DNA complexes. Holding the side chain length constant it was possible to increase transfection by increasing the amine substitution of the backbone. An opposite effect results at constant amine substitution and elongation of the PLGA chains.

Zusammenfassung:
In der vorliegenden Arbeit ist es gelungen ein modular aufgebautes Polymersystem basierend auf aminmodifizierten PVA und PLGA Seitenketten zu entwickeln, das sich maßgeschneidert an unterschiedlichste Aufgaben des Arzneistofftransports (drug delivery) anpassen lässt. Sein struktureller Aufbau konnte durch NMR Spektroskopie und GPC-MALLS (Mehrwinkel-Laser-Lichtstreuung) eindeutig charakterisiert werde. Durch Veränderung von Seitenkettenlänge und Aminsubstitution lässt sich sowohl das Lösungsverhalten als auch das thermische Verhalten einstellen. Mittels gezieltem Amineinbau ist es gelungen die Abbaugeschwindigkeit der Polyester weitestgehend zu steuern. Durch Einbau kurzer Polyesterseitenketten ließ sich der Abbauverhalten von einem reinen 'Bulk Erosion'-Mechanismus hin zu einer Mischung aus Oberflächenabbau und 'Bulk Erosion' verschieben. Dadurch ist es unseres Wissens erstmals, trotz erstaunlich hoher Molekulargewichte, möglich geworden PLGA Polyester mit Abbauzeiten von unter 15 Tagen zu synthetisieren, sowie deren Abbauverhalten durch Änderung von Seitenkettenlänge und Aminsubstitution frei zu variieren. Diese eignen sich aufgrund Ihres Lösungsverhaltens und ihres thermischen Verhaltens für die Herstellung von Nano- und Mikropartikeln wie auch Implantaten. Durch zweidimensionale NMR-Spektroskopie wie 1H-1H COSY, 1H-13C HMBC und 1H-13C HMQC konnte eine eindeutige Zuordnung der 1H und 13C NMR-Signale des aminmodifizierten PVA erhalten werde und die Mikrostruktur der PVA-Rückgrate untersucht werden. Es zeigte sich, dass einige der synthetisierten Polyester außerordentlich gute Transfektionseigenschaften im in vitro Experiment an L929 Mausfibroblasten besitzen. Partikel aus dem Polymer P(68)-10 bewiesen ein Transfektionsvermögen, das das von PEI/DNA Komplexen überstieg. Es wurde festgestellt, dass sich durch Erhöhung der Aminsubstitution am Rückgrad bei gleicher Seitenkettenlänge eine Verbesserung der Transfektion erreichen ließ, während eine Verlängerung der Seitenketten bei gleicher Aminsubstitution einen gegenteiligen Effekt zeigte.


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