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Zusammenfassung:
Ein Zusammenhang zwischen chronischer Sonnenexposition der Haut und vermehrter Bildung von Gefäßen bei der Photoalterung und Photokarzinogenese der Haut mit vorzeitiger Alterung und Ausbildung nicht-melanozytärer und melanozytärer Tumoren der Haut kann als wissenschaftlich gesichert angesehen werden. Teleangiektasien, die durch eine Zunahme und Vergrößerung kutaner Blutgefäße gekennzeichnet sind, und die Entwicklung stark vaskularisierter Hauttumoren sind charakteristische Endpunkte einer chronisch sonnenexponierten und sonnengeschädigten Haut. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen der UV-induzierten pathophysiologischen Angiogenese sind weitgehend unbekannt. In der Tumorprogression sind Angiogenesefaktoren wie der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor VEGF, ein multifunktionales Zytokin mit mitogener Aktivität für Endothelzellen, von zentraler Bedeutung, da Tumorwachstum und -metastasierung von der Ausbildung eines tumorversorgenden Blutgefäßsystems abhängig sind. In der vorliegenden Arbeit sollte mit molekularbiologischen und zellbiologischen Methoden untersucht werden, ob und in welcher Form solare UVB-Strahlung als schädigende Komponente des Sonnenlichts auf der Erdoberfläche die Regulation von VEGF beeinflußt. Es konnte gezeigt werden, daß UVB-Bestrahlung den Angiogenesefaktor VEGF in epidermalen Zellen auf Proteinebene mit biphasischer Expression nach 4 bzw. 24 h maximal induziert. In Untersuchungen der UVB-induzierten VEGF-Promotoraktivität wurde durch transiente Transfektionen von HaCaT-Zellen mit Deletionskonstrukten des humanen VEGF-Promotors und in Experimenten unter Verwendung neutralisierender Antikörper der transformierende Wachstumsfaktor alpha (TGF) als Mediator der sekundären VEGF-Expression nach UVBBestrahlung identifiziert. Die primäre Induktion von VEGF und die Synthese von TGF sind abhängig von der UVB-Aktivierung des EGF-Rezeptors (EGF-R) und konnten durch den EGF-R-spezifischen Tyrosinkinase-Inhibitor PD 153035 signifikant inhibiert werden. Die UVB-abhängige VEGF-Expression wurde in vivo in menschlicher Haut immunohistologisch bestätigt. Durch die signifikante Verminderung der UVB-abhängig gesteigerten Angiogenese in der Epidermis repetitiv bestrahlter haarloser Mäuse konnte nach intraperitonealer Injektion neutralisierender Antikörper gegen VEGF die kausale Bedeutung von VEGF in vivo im Mausmodell belegt werden. Zusammengefaßt konnten in dieser Arbeit in vitro und in vivo die Bedeutung von VEGF für angiogenetische Prozesse nach UVB-Exposition herausgearbeitet und wesentliche Wege seiner Signaltransduktion identifiziert werden.

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